Polimorfizmy genu cholesterolowego i zdarzenia sercowo-naczyniowe

Kathiresan i współpracownicy (wydanie z 20 marca) stwierdzili, że wynik genotypu dziewięciu, który został wytworzony z kombinacji czterech polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) wpływających na cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i pięć SNP wpływających na lipoproteiny o małej gęstości ( LDL), jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Podobnie Willer i in. Niedawno wykazano, że 11 SNP związanych z podwyższonymi poziomami LDL (z których większość pokrywa się z genami zawartymi w artykule autorstwa Kathiresana i wsp.) zwiększa ryzyko choroby wieńcowej.2 Przeciwnie, SNP modulujące HDL zgłoszone przez Willera i wsp. . nie były związane z ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, chociaż geny HDL (białko transferujące ester cholesterolu [CETP], lipazę wątrobową [LIPC], lipazę lipoproteinową [LPL] i podrodzinę kasety wiążącej ATP członka A [ABCA1]) były podobne do tych w artykule Kathiresana i in. Przedstawiając połączony wynik genotypu obejmujący różne czynniki ryzyka (tj. Cholesterol HDL i cholesterol LDL), Kathiresan et al. implikują wartość predykcyjną wszystkich tych SNP; jest to wyraźnie sprzeczne z ustaleniami Willera i in. W związku z tym byłby znacznie bardziej informacyjny, gdyby genotyp oceny dla genów LDL i HDL był zgłaszany osobno, umożliwiając tym samym bliższe porównanie z powiązanymi badaniami.
Menno Vergeer, MD
Karim El-Harchaoui, MD
Erik SG Stroes, MD
Academic Medical Center, 1105 AZ Amsterdam, Holandia
2 Referencje1. Kathiresan S, Melander O, Anevski D, i in. Polimorfizmy związane z cholesterolem i ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. N Engl J Med 2008; 358: 1240-1249
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Willer CJ, Sanna S, Jackson AU i in. Nowo zidentyfikowane loci, które wpływają na stężenie lipidów i ryzyko choroby wieńcowej. Nat Genet 2008; 40: 161-169
Crossref Web of Science Medline
Wyniki genotypów dla prognozowania ryzyka stają się coraz bardziej popularne; na przykład niedawno zaproponowano wykorzystanie tych wyników do przewidywania chorób układu krążenia i prostaty.1 Koncepcja opiera się na dwóch głównych założeniach. Po pierwsze, polimorfizmy działają niezależnie i addytywnie na ryzyko choroby. Po drugie, ich efekty są w przybliżeniu wymienialne. Pierwsze założenie może być prawdziwe, zwłaszcza w odniesieniu do polimorfizmów należących do różnych systemów biologicznych, ale w praktyce nie można tego zweryfikować, ponieważ obecne badania nie są do tego wystarczające. Drugie założenie jest bardzo wątpliwe. Na przykład, w badaniu opisanym przez Kathiresana i wsp., Różnica w poziomie cholesterolu LDL między genotypami homozygoty wynosiła 72 mg na decylitr dla polimorfizmu konwertazy probiałowej konwertaza / keksina typu 9 (PCSK9) i 3 mg na decylitr dla receptora LDL. (LDLR) polimorfizm. Podobnie, biorąc pod uwagę ryzyko, wynik zakładał, że jest on równoważny do niszczenia alleli obniżających poziom HDL lub LDL, pomimo faktu, że wynik oparty wyłącznie na genotypach związanych z HDL doprowadził do współczynnika ryzyka równego 1,22, w porównaniu z 1,11. dla wyniku opartego na genotypach związanych z LDL. Paradoksalnie takie wyniki odciągają nas od celu zindywidualizowanej medycyny.
Laurence Tiret, Ph.D.
David-Alexandre Tregouet, Ph.D.
François Cambien, MD
INSERM Unité Mixte de Recherche S525, 75013 Paryż, Francja
laurence jussieu.fr
Odniesienie1. Zheng SL, Sun J, Wiklund F, i in. Łączne połączenie pięciu wariantów genetycznych z rakiem prostaty. N Engl J Med 2008; 358: 910-919
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Vergeer i in. zażądać oddzielnego zgłaszania wyników składających się z danych opartych na polimorfizmach cholesterolu LDL i polimorfizmach cholesterolu HDL. Przekazaliśmy te informacje w Dodatku uzupełniającym do naszego artykułu. W szczególności ocenialiśmy względny udział SNP związanych z cholesterolem LDL i cholesterolem HDL poprzez konstruowanie osobnych wyników genotypu na podstawie cholesterolu LDL lub HDL. Zarówno wynik genotypu pięciu SNP, które są związane z modulacją poziomów cholesterolu LDL (zakres punktacji, 0 do 10), jak i wynik genotypu czterech SNP, które są związane z modulacją poziomów cholesterolu HDL (zakres punktacji, 0 do 8) były niezależnie związane z zdarzeniami sercowo-naczyniowymi we w pełni skorygowanych modelach (współczynnik ryzyka, 1,11, przedział ufności 95% [CI], 1,01 do 1,23, P = 0,03 dla wyniku genotypu związanego z cholesterolem LDL, współczynnik ryzyka, 1,22, 95% CI, 1,08 do 1,37; P = 0,001 dla wyniku genotypu związanego z cholesterolem HDL). Zgadzamy się, że istnieją różne dowody dotyczące tego, czy polimorfizmy związane z HDL wpływają na ryzyko choroby niedokrwiennej serca, a dalsze wyjaśnienia tej ważnej kwestii wymagają dalszych prac.
Tiret i in. sprzeciwiają się naszemu zastosowaniu wyniku genotypu, w którym każdemu allelowi przypisuje się taką samą wagę, ponieważ zmienia się udział każdego allelu w poziomie cholesterolu. Jak zauważyliśmy w sekcji Dyskusja w naszym artykule, w interesie prostoty, przypisaliśmy równą wagę w naszym wyniku genotypu do każdego niekorzystnego allelu. Ważenie wyniku genotypu na podstawie efektu SNP na poziomie lipidów może poprawić ocenę związku między SNP a chorobą sercowo-naczyniową; jednak takie ważenie wprowadza kolejne uproszczenie – że wpływ każdego SNP na ryzyko choroby sercowo-naczyniowej wiąże się z jego wpływem na cholesterol w sposób liniowy. Uważamy, że dalsze badanie metodologiczne jest wymagane w celu określenia optymalnego podejścia do łączenia wariantów ryzyka w celu przewidywania choroby.
Sekar Kathiresan, MD
Christopher Newton-Cheh, MD
Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114
org
Marju Orho-Melander, Ph.D.
Uniwersytet w Lund, 20502 Malmo, Szwecja
(2)
[hasła pokrewne: rektoskopia czy boli, program simontona, pytania na rozmowe kwalifikacyjna ]

Powiązane tematy z artykułem: program simontona pytania na rozmowe kwalifikacyjna rektoskopia czy boli