Dziedziczne mutacje genów naprawczych DNA u mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty

Odziedziczone mutacje genów naprawy DNA, takie jak BRCA2, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelnego raka prostaty. Chociaż częstość występowania mutacji linii płciowej w genach naprawy DNA u mężczyzn z umiejscowionym rakiem prostaty, którzy nie zostali wybrani z powodu predyspozycji rodzinnych, jest niewystarczająca, aby uzasadnić rutynowe badania, częstość występowania takich mutacji u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego nie została ustalona. Metody
Zrekrutowaliśmy 692 mężczyzn z udokumentowanym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, którzy nie zostali wybrani do wywiadu rodzinnego z rakiem lub wiekiem. Izolowaliśmy DNA linii germinalnej i stosowaliśmy testy sekwencjonowania multipleksowego w celu oceny mutacji w 20 genach naprawy DNA związanych z autosomalnymi dominującymi zespołami predysponującymi do raka.
Wyniki
Łącznie 84 genetyczne mutacje genu naprawy DNA, które uznano za szkodliwe, zidentyfikowano u 82 mężczyzn (11,8%); mutacje znaleziono w 16 genach, w tym BRCA2 (37 mężczyzn [5,3%]), ATM (11 [1,6%]), CHEK2 (10 [1,9% z 534 mężczyzn z danymi]), BRCA1 (6 [0,9%]), RAD51D (3 [0,4%]) i PALB2 (3 [0,4%]). Częstotliwości mutacji nie różniły się w zależności od tego, czy w wywiadzie występowała w rodzinie rak gruczołu krokowego, czy też w zależności od wieku. Ogólnie rzecz biorąc, częstość mutacji linii płciowej w genach naprawy DNA u mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty znacznie przewyższała częstość występowania 4,6% wśród 499 mężczyzn z miejscowym rakiem prostaty (P <0,001), w tym u mężczyzn z chorobą wysokiego ryzyka, a częstość występowania 2,7% w konsorcjum Exome Aggregation, które obejmuje 53105 osób bez rozpoznanej diagnozy raka (P <0,001).
Wnioski
W naszym badaniu wieloośrodkowym częstość występowania mutacji w genach w genach pośredniczących w procesach naprawy DNA u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wynosiła 11,8%, co było znacznie wyższe niż częstość występowania u mężczyzn ze zlokalizowanym rakiem prostaty. Częstotliwość mutacji linii płciowej w genach naprawy DNA u mężczyzn z chorobą przerzutową nie różniła się istotnie w zależności od wieku w chwili rozpoznania lub w rodzinie w kierunku raka prostaty. (Finansowane przez Stand Up To Cancer i inne.)
Wprowadzenie
Rak gruczołu krokowego jest powszechnym rakiem o szerokim spektrum zachowań klinicznych, który sięga od dziesięcioleci indolencji do szybkiego progresji przerzutów i letalności.1,2 Rak prostaty jest również jednym z najbardziej dziedzicznych nowotworów u ludzi, z 57% (95% zaufania przedział [CI], 51 do 63) międzyosobniczej zmienności ryzyka przypisywanej czynnikom genetycznym.3 Dotychczas badania asocjacji genomewidu zidentyfikowały ponad 100 powszechnych wariantów, które stanowią około 33% nadmiaru rodzinnego ryzyka raka prostaty. 7 Mutacje w innych genach, w tym BRCA1, BRCA2, MSH2,8-10 i HOXB13,11, stanowią niewielki odsetek przypadków rodzinnych, z mutacjami BRCA2 związanymi z 1,2 do 1,8% ogólnie raka prostaty.9,12
Do tej pory wykazano, że tylko mutacje, które zakłócają funkcję genów zaangażowanych w naprawianie uszkodzeń DNA poprzez rekombinację homologiczną, wiążą się z agresywnym zachowaniem klinicznym zlokalizowanego raka prostaty i ze śmiertelnością swoistą dla raka.9,12-14 Potrzeba genetycznych znaczniki prognostyczne są krytyczne, ponieważ kliniczno-patologiczna różnorodność raka gruczołu krokowego utrudniła wysiłki zmierzające do opracowania skutecznych strategii badań przesiewowych, które pozwolą uniknąć nadużywania i nadmiernego leczenia, ale jednocześnie wychwytują nowotwory, które mają wpływ na przeżycie.15 Osoby, u których wykazano, że mają mutacje predysponujące do raka w linii płciowej mogą służą jako strażnicy do identyfikacji rodzin wysokiego ryzyka
[hasła pokrewne: trzaskające biodro, neoplazja, kwasowa erozja szkliwa ]

Powiązane tematy z artykułem: kwasowa erozja szkliwa neoplazja trzaskające biodro